药理学论文(3)
时间：2021-08-315 单克隆抗体耐药性的应对策略
通过对抗 CD20 单克隆抗体药物的研究，我们认为，治疗性单克隆抗体药物和 FcγRIIB 的结合是导致单克隆抗体药物耐药的重要原因。Roghanian 等[15]联合使用 FcγRIIB 特异性封闭抗体6G11 和利妥昔单克隆抗体药物，对小鼠表达人 CD20 和 FcγRIIB 进行细胞实验。表明 FcγRIIB 特异性封闭抗体降低了体外实验中 B 细胞表面 CD20 的内化，提高了机体内 B 细胞的耗竭。此外，观察到类似的 B 细胞消耗增大，6G11 突变体 N297Q 与利妥昔单克隆抗体药物联合使用时，利妥昔单克隆抗体药物的Fc 片段无法与 FcγR 结合。这表明通过防止单克隆抗体药物在 FcγRIIB 和靶点间形成双极抗体桥接，减少了部分的利妥昔单克隆抗体药物介导的内化，进而增强治疗效果。
除了抑制内化，阻断双极抗体桥接形成也能增加单克隆抗体和反式表达 FcγR 的相互作用。使用 FcγRIIB 阻断抗体，如6G11,也可以防止单克隆抗 体 药 物 与 反 式 的 吞 噬 细 胞 和 肿 瘤 细 胞FcγRIIB 的结合，进而提高活化抑制率，最终达到提高治疗效果的目的。
实用药物与临床2017 年第20 卷第1 期 Practical Pharmacy And Clinical Remedies,2017,Vol.20,No.1·111·治疗单克隆抗体药物同 6G11 联合使用的临床实验结果，值得期待。如果成功，阻断 FcγRIIB的单克隆抗体药物将可能用于多种靶向单克隆抗体药物的联合治疗。抗 FcγRIIB 的单克隆抗体药物可以阻断下游抑制性信号通路，增加靶向单克隆抗体药物的治疗效果。然而，有研究表明，反向表达的 FcγRIIB 的交叉连接对于某些单克隆抗体药物（ 如抗 CD40 的药物） 是必须的，阻断 FcγRIIB 不利于单克隆抗体药物发挥作用，因此，在使用这种方法之前需要对抗体发挥作用的机制进行评估。
6 结论
单克隆抗体药物已经改变疾病治疗的方式，尤其是在肿瘤领域。自 1997 年利妥昔单克隆抗体药物上市，已有大量单克隆抗体药物进入临床。这种治疗不同于常规的化疗，其耐药机制也有所不同。我们对内化机制、消除机制以及 FcγRIIB介导的其他耐药机制进行了介绍，特别是抗 CD20单克隆抗体药物的耐药机制的研究进展。如果克服抗体耐药的策略行之有效，将为抗体的临床治疗提供更广阔的前景。
参考文献：
[1] Kohler G,Milstein C. Continuous cultures of fused cells secre-ting antibody of predefined specificity[J]. Nature,1975,256（ 5517） : 495-497.
[2] Baumer S,Baumer N,Appel N,et al. Antibody-mediated de-livery of anti-KRAS-siRNA in vivo overcomes therapy resist-ance in colon cancer[J]. Clin Cancer Res,2015,21（ 6） : 1383-1394.
[3] Garrido G,Rabasa A,Garrido C,et al. Preclinical modeling ofEGFR-specific antibody resistance: oncogenic and immune-as-sociated escape mechanisms[J]. Oncogene,2014,33 （ 24 ） :3129-3139.
[4] Gu J,Fang X,Hao J,et al. Reversal of P-glycoprotein-media-ted multidrug resistance by CD44 antibody-targeted nanocom-plexes for short hairpin RNA-encoding plasmid DNA delivery[J]. Biomaterials,2015,45: 99-114.
[5] Iida M,Brand TM,Starr MM,et al. Overcoming acquired re-sistance to cetuximab by dual targeting HER family receptorswith antibody-based therapy[J]. Mol Cancer,2014,13: 242.
[6] Lim SH,Vaughan AT,Ashton-Key M,et al. Fc gamma recep-tor IIb on target B cells promotes rituximab internalization andreduces clinical efficacy [J]. Blood,2011,118 （ 9 ） : 2530-2540.
[7] Vaughan AT,Chan CH,Klein C,et al. Activatory and inhibito-ry Fcgamma receptors augment rituximab-mediated internaliza-tion of CD20 independent of signaling via the cytoplasmic do-main[J]. J Biol Chem,2015,290（ 9） : 5424-5437.
[8] Perez-Callejo D,Gonzalez-Rincon J,Sanchez A,et al. Actionand resistance of monoclonal CD20 antibodies therapy in B-cell Non-Hodgkin Lymphomas[J]. Cancer Treat Rev,2015,41（ 8） : 680-689.
[9] Stachowiak JC,Hayden CC,Sasaki DY. Steric confinement ofproteins on lipid membranes can drive curvature and tabulation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107（ 17） : 7781-7786.
[10] Taylor RP,Lindorfer MA. Fc gamma-receptor-mediated trogo-cytosis impacts mAb-based therapies: historical precedence andrecent developments[J]. Blood,2015,125（ 5）: 762-766.
[11] Griffin FM Jr,Griffin JA,Silverstein SC. Studies on the mech-anism of phagocytosis. II. The interaction of macrophages withanti-immunoglobulin IgG-coated bone marrow -derived lym-phocytes[J]. J Exp Med,1976,144（ 3） : 788-809.
[12] Asokan M,Rudicell RS,Louder M,et al. Bispecific antibodiestargeting different epitopes on the HIV-1 envelope exhibitbroad and potent neutralization[J]. J Virol,2015,89 （ 24 ）:12501-12512.
[13] Martin V,Corso S,Comoglio PM,et al. Increase of MET genecopy number confers resistance to a monovalent MET antibodyand establishes drug dependence[J]. Mol Oncol,2014,8（ 8）:1561-1574.
[14] Boross P,Jansen JH,Pastula A,et al. Both activating and in-hibitory Fc gamma receptors mediate rituximab-induced trogo-cytosis of CD20 in mice[J]. Immunol Lett,2012,143（ 1） : 44-52.
[15] Pedersen AE,Jungersen MB,Pedersen CD. Monocytes mediateshaving of B-cell-bound anti-CD20 antibodies[J]. Immunolo-gy,2011,133（ 2） : 239-245.
[16] Lee JS,Kang JH,Boo HJ,et al. STAT3-mediated IGF-2 secre-tion in the tumour microenvironment elicits innate resistance toanti-IGF-1R antibody[J]. Nat Commun,2015,6: 8499.
[17] Lee SM,Kim BJ,Chung JK,et al. Targeting three distinctHER2 domains with a recombinant antibody mixture over-comes trastuzumab resistance[J]. Mol Cancer Ther,2015,14（ 3） : 669-680.
【关于药理学论文】相关文章：
7.中药药理学课件
