隆庆元年八月，兄弟二人上朝为父申冤，直言父亲王忬是被奸人严嵩构陷。最后，在大学士徐阶的帮助下，父亲的冤案得以昭雪，王忬的官职爵位也得以恢复。王世贞决意不再出仕为官，正赶上皇上下诏征求实言，王世贞上疏陈述了效法祖宗、更正殿名、推广恩义、放宽禁令、修订典章、推行德治、昭明爵赏、操练军队八件事情，来应答诏命。没过多长时间，吏部采用言官的推荐，命令他以副使的身份去大名。后来他升任为浙江右参政，山西按察使。因母亲去世他回家守丧，服丧期满，调任到湖广，不久改任广西右布政使，后入朝任太仆卿。

　　江陵人张居正当朝为相，因世贞和自己是同榜考中者，曾有意提拔世贞，而世贞却对张居正不太亲近依附。荆州发生地震，世贞引西汉人京房的卜辞说，地震是因为臣权过重，致使大地不安，借此以规劝张居正。张居正对世贞积怨难平，恰逢世贞调任南京大理寺卿，被给事中杨节弹劾，就趁机以皇上的名义罢了世贞的官职。后起用任应天府尹，又被劾而罢。直到张居正死后，世贞才起用为南京刑部右侍郎，但称病不赴任。许久以后，因其好友王锡爵执政，才出任南京兵部右侍郎。在这之前，王世贞担任副都御使、大理寺卿、应天府尹和侍郎，官阶都在正三品。等到世贞被提拔为南京刑部尚书，御史黄仁荣说他曾多次被弹劾，不应享正三品爵位，他依据旧例，据理力争。世贞再三称病辞官，于万历二十一年病卒。

　　世贞与李攀龙交替为文坛盟主，攀龙死后，世贞独主文坛二十年，其才最高，地位最显赫，名扬四海。当时士大夫、山人、骚人墨客、和尚、道士纷纷出入于门下，凡受他片言只语赞誉过的人，其名声立即提高。他认为文章一定效法西汉，诗歌则须以盛唐为楷模，唐大历以后的书，太重于词藻，不要去读。晚年，批评他的人渐多，拜访他的人渐少。病重期间，刘凤去望他，见他还在玩味苏轼的著作。