3 维持肾局部毛细血管网结构及功能的完整性

　　肾小球自身特殊的毛细血管网结构及丰富的血管网分布对于其功能的维持发挥着重要作用。

　　CKD 患者体内由于氧化应激、微炎症等因素持续存在，使得肾小球毛细血管内皮细胞结构损伤和功能缺失，毛细血管网结构和功能的完整性得不到有效维持，从而加速了肾小球硬化和肾间质纤维化的进展。因此维护肾局部毛细血管网结构和功能的完整性对 CKD 患者肾组织修复和肾功能改善具有重要意义。

　　EPO 一方面可通过抑制内皮细胞凋亡维持血管内皮的结构完整性，并通过活化端粒末端转移酶，维持端粒的长度间接延缓毛细血管内皮细胞的衰老和死亡[9];另一方面能促进血管内皮细胞生长因子的表达，诱导内皮祖细胞（endothelial progenitorcells,EPC）从骨髓向外迁移，通过促进血管内皮细胞有丝分裂和上调基质金属蛋白酶-2 表达刺激其增殖分裂及黏附分化为血管内皮细胞形成血管，同时促进新生的毛细血管向无血管区伸展，维持和重建肾局部血液供应，促进肾组织修复[10-11];EPO 还可以通过上调内皮细胞 eNOS mRNA 的表达，介导AKT 依赖的 eNOS 磷酸化，进一步增加 eNOS 活性，维持正常血管内皮的自身调节功能，在 CKD 进展期预防低氧造成的肾间质损伤进一步扩散。此外，EPO 还可在肾小球足细胞损伤时维持细胞间的紧密连接结构，防止滤过屏障通透性增加，减轻肾小球损伤[12].De Luisi 等[13]研究发现，EPO 可显著增加维持毛细血管形态和促进血管生成的关键介质，如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子和单核细胞趋化蛋白的表达，同时 EPO 还可以促进 EPC 从骨髓动员出来并迁移到损伤区，分化为血管内皮细胞，促进损伤区血管内皮的修复和血管的新生，从而在抑制内皮细胞凋亡，增加肾小球和肾小管间质的毛细血管网密度，改善肾组织缺血低氧状况，保护残余肾单位等方面发挥重要作用。

4 保护腹膜功能

　　大量研究证实，长期接触非生理性的低钙腹膜透析液可引起腹膜间皮细胞（peritoneal mesothelialcells,PMC）损伤和腹膜组织形态改变，PMC 的凋亡是导致腹膜剥蚀和慢性纤维化的重要因素，抑制PMC 的凋亡是维护腹膜结构和功能完整，延缓腹膜慢性功能失调的重要途径[14].Choi 等[15]在一项前瞻性随机对照研究中比较了新型生物相容腹膜透析液与传统腹膜透析液对腹膜功能的影响，研究发现，新型腹膜透析液中性 pH 值和低浓度葡萄糖降解产物的特性，使其在维持腹膜超滤功能和提高PMC 标志分子 CA125 的表达水平等方面有显著优势，但在对两组患者进行腹膜活检时发现，均存在不同程度的 PMC 凋亡及数量减少。Vorobiov 等[16]将体外分离的小鼠 PMC 用 5000U/kg rhEPO 预孵育 1h,再暴露于 4.25%的腹膜透析液中，发现 EPO 可以通过诱导 JAK2、STAT5 和 ERK1/2 的活化，抑制P38 磷酸化，降低胱天蛋白酶（caspase）-3 的表达活性，减轻腹膜透析液诱导的 PMC 凋亡，发挥腹膜保护作用。

5 调节炎症-氧化应激水平

　　由于尿毒症毒素蓄积、营养不良、免疫功能低下、透析生物膜不相容性等因素的综合作用，终末期 CKD 患者在没有全身或局部临床感染症状的情况下，体内存在一种以单核-巨噬细胞系统激活为驱动，以炎性细胞因子释放为特征的缓慢发生和持续存在的微炎症反应。此外，通过分析内皮细胞在尿毒症血清和正常血清条件下的蛋白表达差异发现，在尿毒症血清刺激下，与氧化应激有关的蛋白表达明显增加，内皮细胞活性氧释放明显增多，提示终末期 CKD 患者体内存在高水平的氧化应激反应[17].

　　炎症与氧化应激相互促进，形成恶性循环，与 CKD患者 CVD 的发生率密切相关。因此，积极调节炎症-氧化应激水平，对减少 CKD 患者 CVD 具有重要意义。EPO 可通过调控炎症反应的关键转录因子 NF-κB的活性，抑制致炎因子，上调抗炎因子，减轻炎性细胞的浸润，发挥重要的抗炎作用，同时 EPO 通过上调抗氧化酶的表达及下调氧自由基的生成对终末期 CKD 患者的氧化应激水平同样有明显改善[18].

　　Honda 等[19]观察 rhEPO 对体内炎症-氧化应激状态的影响时发现，rhEPO 治疗 3 个月后血中 Hb、红细胞容积明显上升，治疗 6 个月后 Na+-K+-ATP 活性显著升高，高敏 C 反应蛋白、丙二醛、晚期氧化蛋白产物含量显著下降，提示 rhEPO 长期治疗在改善维持性血液透析患者贫血状态的同时，还可有效缓解体内炎症-氧化应激状态。研究还发现，EPO 对炎症反应的调节作用表现为对 IL-2、IL-10、IL-12 等保护性炎症因子的表达上调，而对 TNF-α、IL-6 等损伤性炎症因子的表达下调。Kristal 等[20]研究发现，EPO 同样可以抑制持续不卧床腹膜透析患者体内的炎症反应，表现为直接弱化多形核白细胞启动，减少外周血中性粒细胞计数。Adelibieke 等[21]研究发现，EPO 可通过刺激内皮细胞持续低水平合成、释放 NO,抑制白细胞与内皮细胞的黏附，进而抑制白细胞的激活和氧自由基的释放，降低血管通透性和炎性渗出。

6 改善营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征

　　Stenvinkel 等在 1999 年首次提出了营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征（malnutrition inflammationarteriosclerosis syndrome,MIAS）这一概念，认为微炎症可以促进动脉粥样硬化的发生，使业已存在的营养不良更难纠正；营养不良导致肝反应性合成亢进，脂蛋白增加，出现高脂蛋白血症，加重动脉粥样硬化，同时导致自身免疫功能障碍，诱发感染，加重微炎症状态，形成恶性循环，MIAS 以炎症反应为核心环节。动脉粥样硬化的形成过程本质上是以炎症反应为基础，以内皮持续损伤、脂质浸润、黏附分子表达、趋化因子生成、单核巨噬细胞迁移、平滑肌细胞增生、冠状动脉狭窄为病理生理学特征，是终末期 CKD 患者最常见的心血管并发症[22-23].

　　EPO 长期疗法可改善高密度脂蛋白相关血小板活化因子乙酰水解酶与总体血浆酶活性比值低而致动脉粥样硬化的比率，表明 EPO 在抗动脉粥样硬化中发挥重要作用。Tsouchnikas 等[24]对维持性血液透析患者进行了为期半年的随机对照研究，发现EPO 治疗组患者在 Hb、Hct 升高及全身状况改善的同时，血清铁、脂蛋白-α 明显下降，表明 EPO 治疗能有效改善维持性血液透析患者的脂质代谢水平，降低动脉粥样硬化发生率，提高透析患者的生存质量，这与 EPO 改善了 MIAS 的核心环节炎症反应密切相关。